撰文: 國家衛生研究院 精神醫學與藥物濫用研究組 羅爾維
搖晃高角杯裡的美酒，型態上這是飲料。對某些人來說酒是種迷人的飲料，實際上也是。我們的先民無意間發現，水果與含糖份食物(如蜂蜜)自然發酵後，會產生不一樣的氣味。比較大膽的人就嘗了一些，發覺這些快要發霉的食物有一種獨特的風味，吃起來還有一些溫熱惑。經過長久的生活實驗，多元化的原料以及不同的氣候環境條件讓釀製師有更大的發揮空間及想像，使得酒的風味更佳。
在過去一萬年西方的文明發展史中，在煮水的習慣尚未普及之前，酒一直是歐洲人水份的主要來源。希臘文中的「早餐」akratidzomai，如果要完全翻譯成中文，意思就是「喝未稀釋的葡萄酒」。在十四世紀黑死病大流行時(1347~1351)，醫師們曾把酒當成治療及預防黑死病之處方，他們把酒比喻為「生命之水」(Aquavitae)。當然，酒並沒有治療及預防黑死病的功效，只是病原體無法在酒中滋生，比直接喝溪湖河流的水安全多了。一直等到十七世紀，商人開始大量進口茶與咖啡到歐洲之後，以酒為主要飲料的文化才慢慢的改過來，歐洲人才開始習慣於煮水，以品嚐茶與咖啡的風味。以前歐洲人以酒當水的另一個原因可能就是酒實在太「迷人」了，而且有一大部份的愛酒者可能是酒癮患者，不喝不可。而我們中國人是什麼時候開始喝酒的呢？中國人在兩千年以前就已經學會喝茶，所以煮水的習慣在當時就已經形成了。這也許是酒在過去中國人的生活沒有歐洲人那麼重要的原因。
喝酒不好嗎？這個問題沒有絕對的答案。在沒有酒精成癮的情況下，如果身體對酒精沒有排斥現象，恰當以酒搭配食品可增加美味，單獨品嚐也是絕佳的味覺與嗅覺的享受，加上放鬆的神經的效果，又什麼不好？可是，永遠有人會不小心或不自覺的越過界限，濫用酒精，然而成癮。過量酒精會減低神經反應及鬆懈個人的社會歸範能力，長期過量使用酒精會進一步破壞腦部及身體器官。酒精成癮不只是個人問題，酒癮患者經常喪失工作能力而減少家庭經濟生產能力，甚至有家暴及犯罪傾向而破壞家庭完整性。
人為什麼會對酒上癮呢？更精確的問題是，人為什麼會對酒精上癮？上癮是一種很複雜的機制與過程。人可以對事上癮(比如賭博、打電玩及上網等)，也可以對物(菸、酒、醫療藥品及非法藥物等)上癮。有些人對事對物都容易上癮，有些人對特定的事容易上癮，有些人對特定的物容易上癮，這背後至少有一大部份的原因藏在染色體的基因中。在大眾多的酒精成癮基因中，最容易為大眾了解也是科學家了解最深入的就是酒精代謝酶的基因。當酒經由腸胃道進入肝臟，醇脫氫酶 (alcohol dehydrogenase，簡稱ADH)、會將酒精分解成乙醛 (acetylaldehyde)，醛脫氫酶 (aldehyde dehydrogenase，簡稱ALDH)，又把乙醛代謝成醋酸鹽(acetic acid)，其中被了解較多的三種代謝酶是ADH1B、ADH1C及ALDH2。有些人可以快速喝下幾杯烈酒而面不改色，有些人喝一杯啤酒就嘔吐得面青唇白，有些人甚至聞到酒精就頭痛，這三個代謝酶的功勞不小。不同族群及不同個體的ADH1B、ADH1C及ALDH2序列不同而造成酒精催化速度的差異。人類的ADH1B及ADH1C的對應基因位於第四號染色體，ALDH2的對應基因則位於第十二號染色體。ADH1B基因在第47號胺基酸決定其蛋白質的最大催化速度；在這個位置如果是精胺酸(Arginine)，則酒精的最大催化速度低，簡稱ADH1B*47His；如果是組胺酸(Histidine)，則最大催化速度高，簡稱ADH1B*47Arg。ADH1C基因在第349號胺基酸決定其蛋白質的最大催化速度；在這個位置如果是異白胺酸(isoleucine)，則最大催化速度高，簡稱ADH1C*349Ile；如果是纈胺酸(valine)，則最大催化速度低，簡稱ADH1C*349val。而決定ALDH2最大催化速度的是487號胺基酸；在這個位置如果是麩胺酸(glutamate)，則最大催化速度高，簡稱ALDH2*1；如果是離氨酸(lysine)，則最大催化速度低，簡稱ALDH2*2。如果基因型是同質時(兩個對偶基因的DNA序列變異位置的一樣的時候)，ADH1B*47Arg/Arg的最大催化速度比ADH1B*47His/His快至少40倍，但是ADH1C*349Ile/Ile只比ADH1C*349val/val快大約2.5倍，而ALDH2*1比ALDH2*2快大約100倍。乙醛是一種有毒物質，會造成臉紅、心跳加速、血壓下降、頭暈、噁心及嘔吐等不舒服的症狀。如果基因型(genotype)是異質的(heterozygous)，代謝酶的最大催化速度會介於同質兩種(homozygous)之間。把這些帶有星狀符號的遺傳學名詞放在一起讓人頭昏眼花，實在難以理解，但是我們可以這樣簡單的想像¾¾只要上述三個基因的基因型組合傾向於快速減低酒精濃度，升高血液中的乙醛，這個人應該比較不喜歡喝酒，因為他得到酒精麻醉效果少，乙醛的痛苦比較多；反之，如果基因型組合維持體內高濃度的酒精，一旦變成乙醛就馬上分解成醋酸鹽，這個人應該比較喜歡喝酒，因為他可以享受酒精的麻醉效果，沒有乙醛帶來的痛苦。當然，可以享受酒精麻醉效果的人，也比較有機會對酒精成癮。實際上，世界各國的研究也顯示這樣的推論是對的。所以，一般來說，ADH1B及ADH1C催化速度慢，ALDH2催化速度快的基因型組合的酒客變成酒癮患者的機率比較高；反之，ADH1B及ADH1C催化速度快，ALDH2催化速度快的基因型組合的人，大概會盡量迴避喝酒的場合，變成酒癮的機會就更小了。我國研究團隊對這三個代謝酶的剖析也不落人後，研究成果在精神醫學生物學上扮演著相當重要的角色，例如2005年陸汝斌團隊就有個引人注目的發現，即有反社會人格的酒癮患者比沒有反社會人格的酒癮患者之ALDH2催化速度慢的基因型的比例比催化速度快的基因型高。不過，到底是反社會人格的酒癮患者需要乙醛、不畏懼乙醛帶來的不適，還是乙醛造成反社會人格，還需要進一步的研究。實際上，人類消化系統中還有其他的酶對酒精有代謝作用，例如細胞色素(cytochrome P450s)及過氧化氫酶(catalase)，這些酶的效應都會影響酒精的代謝。
酒精 (ADH1B及ADH1C )--------->乙醛 (ALDH2催化) --------->醋酸鹽
人腦還有其他的回饋機轉，決定我們要喝幾杯酒、要喝多久、明天還要不要喝，一步一步從初酌、狂飲(binge drinking)、酗酒(alcohol abuse)到酒癮(alcohol dependence)。另一個發生在腦中的回饋機轉就是多巴胺「報償系統」(dopamine rewarding system)。位於中腦腹側蓋區(ventral tegmental area)，有一群會分泌神經傳導物質多巴胺的神經細胞，它們的神經纖維可以連結到前腦一個叫依核 (nucleus accumbens)的神經區，當這一條稱作中腦邊緣多巴胺（mesolimbic dopamine）的神經活性增強的時候，個體就會感受到愉悅；這就是一種正向回饋，愉悅的事我們會繼續去做。從演化的角度來看，，快樂分子多巴胺的存在有助於個體的生存及族群的繁衍，以促使飲食及性行為等。但是，不幸的是，成癮物質也是經由類似的途徑，刺激腦部刺激與愉悅感產生關連，啟動制約行為。唯一不同的是，成癮物質所產生神經刺激比繁衍族群的行為強烈，所以有人會描述嗑藥後的感覺「比做愛還要爽」。當然，成癮物質戒斷時身體與精神上的痛苦比不做愛強數百數千倍。多巴胺神經細胞上嵌有巴胺第二型接收器(dopamine receptor type2，簡稱DRD2)的基因與酒癮的發生有關，酒癮患者紋狀體(Striatum)突觸(即位於兩個神經細胞相鄰的區域)後的DRD2數量比一後正常人要低，顯然酒癮患者可能需要利用酒精長期的刺激才可達到「正常」的快樂。過去的很多酒癮遺傳學的文獻的共同發現，與酒癮相關的DRD2基因變異型是DRD2TaqI1A。此外，多巴胺神經細胞突的突觸有很多巴胺載體(dopamine transporters，簡稱DAT)，功能是多巴胺回收到細胞內。酒精可由阻斷多巴胺載體(dopamine transporters)的回收功能，使得細胞與細胞之間多巴胺濃度異常升高。不過，DAT的密度在早發型與晚發的酒癮密度不一樣。換言之，DAT基因是一個所謂修飾基因，其基因變異只是在其他條件存在下(例如其他基因變異型存在的情況)時改變一個人對酒精成癮的方式、速度與嚴重度。而實際上DRD2 TaqI1A不只與酒精成癮有關，也和病態性賭博、精神分裂症、巴金森氐症、偏頭痛、杜妥瑞症、無法承受壓力及過動症等等一連串的疾病有關。這有兩個可能性：(1)酒癮與其他疾病有病理發展的共同路徑；(2)酒精成癮可能在DRD2基因還有其他不同的遺傳變異。這兩個可能性還有待科學家釐清。
世界各國研究團隊也陸續發現新的酒癮基因。1989年開始收集酒癮家族的COGA (Collaborative Study of the Genetics of Alcoholism)團隊發現第一、第二、第四及第七染色體有幾個區域帶有酒精成癮相關基因。我國研究團隊研究較深入的酒癮基因是ADH1B、ADH1C及ALDH2，其他2006年11月，我們的研究報告指出合成g-胺基丁酸 (g-aminobutyric acid，簡稱GABA)的麩胺酸脫羧第一型(glutamate decarboxylase-1，簡稱GAD1)基因和酒癮有關。2007年3月，又有研究團隊指出麩胺酸脫羧第二型(glutamate decarboxylase-2，簡稱GAD2)基因也和酒癮有關。這兩個酶的作用都是合成GABA，GABA在腦中的功能是抑制其他神經傳遞訊息，包括多巴胺。加上動物的基因療法研究人員己經成功使用病毒攜帶GAD進入老鼠的腦部，我們對於未來以基因療法治療及預防酒精成癮樂觀其成。
基因只是促使飲酒及酒精成癮的原因之一，許多外在因素，例如應酬或職場及文化需求，以及個人的心靈狀態，也是要不要把這個飲料喝下去的因素。
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